[交大智慧] 生命科學技術學院唐鴻志課題組《自然·通訊》:在非血紅素亞鐵雙加氧酶(NicX)的催化反應機理研究方面取得重要進展
          發布時間 :2021-02-27  閱讀次數 :357

          近日,上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室微生物分解代謝團隊的唐鴻志教授與趙一雷教授等合作在國際權威期刊《Nature Communications》在線發表了題為“Structure-guided insights into heterocyclic ring-cleavage catalysis of the non-heme Fe (II) dioxygenase NicX”的研究論文(https://www.nature.com/articles/s41467-021-21567-9),揭示了非血紅素亞鐵雙加氧酶(NicX)的催化反應機理。

          2,5-羥基吡啶(DHP)是許多吡啶衍生物分解代謝中的代謝中間體,可導致DNA鏈斷裂,是一種潛在的致癌物,其可以被雙加氧酶(NicX)催化開環轉化為N-甲?;R來酸(NFM)。催化苯環開環反應的酶在結構還是機理上都已經被深入的研究,然而催化吡啶環開環反應的酶及催化反應機制的研究卻報道較少。

          本研究解析了NicX單體及NicX與小分子底物DHP及產物NFM的復合物結構。晶體結構顯示NicX是以His265, Ser302, His318 和 Asp320配位金屬亞鐵離子,以Ser作為亞鐵離子配體的非血素亞鐵雙加氧酶結構蛋白還屬于首次報道,如果將這四個殘基突變則會使酶失去結合金屬亞鐵離子的能力。將靜息狀態的酶同酶結合底物、酶結合產物的結構比較發現,氨基酸殘基Leu104-His105在催化反應進程中,起到結合且穩定底物的作用,通過構象的變化會關閉通道II,同時開啟一條通往活性中心的疏水性通道。進一步結合QM/MM計算分析,提出了氧氣結合頂端位置的催化機制:氧氣結合在底物和亞鐵離子之間,通過底物吡啶環上的N-H參與質子轉移激活氧氣分子,促使氧氣進攻底物,隨后O-O鍵的斷裂而使其中一個氧原子插入吡啶環形成七元環中間體,后續七元環開環生成產物。

          該研究工作受到了科技部國家重點研發計劃(項目號:2018YFA0901200)和上海市科委(項目號:20XD1421900)等項目支持。博士生劉功全和趙一雷教授為該論文的共同第一作者,唐鴻志教授為論文的通訊作者。中國科學院分子植物科學卓越創新中心張鵬研究員及上海交通大學生命科學技術學院的多位老師和研究生等參與了該項研究工作。

          文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-21567-9

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